Prof.Dr.Osman Şadi Yenen, Bilim ve Ütopya'ya yazdı...
Prof. Dr. Osman Şadi YENEN İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Temel Tıp Bilimleri Bölümü Tıbbi Mikrobiyoloji ABD
Çin’in Hubei Eyaleti Wuhan kentinde Aralık 2019 sonlarında 27 hastada saptanan ve etkeni gösterilemeyen pnömoni tablosu yeni bir salgının habercisiydi. Bu hastaların tümü Huanan Deniz Ürünleri Toptancı Pazarıyla ilişkiliydi. Bu Pazar canlı su ürünlerinin, kümes hayvanlarının ve yaban hayvanlarının (kirpi, porsuk, yılan ve kuşlar) kesilip satıldığı bir pazardı; salgınla ilişkili dönemde bu pazarda yarasa satışı yoktu. Sayıları 5 Şubat 2020’de 59’a ulaşan hastaların bir bölümünün bu pazar ile ilişkilerinin gösterilememesi salgının insandan insana bulaşabilir bir etkenle ortaya çıktığına işaret ediyordu. Etkeni bulmak için yapılan araştırmalar yeni bir koronavirusun varlığına işaret etmekteydi ve bu virüs Çin’de daha önce yarasalarda izole edilmiş koronaviruslar ile yakından ilişkiliydi. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 11 Şubat 2020’de hastalığı koronovirus hastalığı 2019 (COVID-19) olarak adlandırdı ve aynı gün Uluslararası Virus Sınıflandırma Komitesi (ICTV) Koronovirus Çalışma Grubu (CGS)’de bioRxiv (çalışmaların hakem denetiminden geçmeden yayınlandığı platformlardan biri) web sayfasına bu yeni virusa SARS-CoV-2 (2019-nCoV) adını önerdikleri bir yayın gönderdi (bu yayın sonra hakemli bir dergide yayımlandı). Salgın Çin’in arkasından Avrupa, Kuzey Amerika, Asya, Orta Doğu, Afrika ve Latin Amerika’daki birçok ülkede yayıldı; DSÖ salgını 11 Mart 2020’de “Pandemi” olarak niteledi. Bu yazı kaleme alındığında Dünya’da 173 ülke ya da bölgede görülmekte olan salgın toplam olarak 466.500’ü aşan kişinin enfekte olmasına (laboratuar testleriyle doğrulanmış olgular) ve toplam 21.000’den fazla kişinin de yaşamını yitirmesine neden olmuştu. Ülkemiz de bu salgından payını aldı (25 Martta yapılan resmi açıklamaya göre 2943 kanıtlanmış olgu ve 59 ölüm) ve yeni başlamış olan salgının ilk izlenimlere göre etkili olması bekleniyor.
Günümüze dek saptanan olguların klinik ve epidemiyolojik özellikleri hakkında çok sayıda yayın yapıldı ve yapılıyor (yapılan bir araştırmaya göre 12 Mart 2020 itibarıyla 900 dolayında yayın yapılmıştı; şimdilerde 1500’ü aştı). Salgınla baş etmede ülkeler farklı stratejiler izlemeye çalışıyorlarsa da DSÖ elverdiğince çok kişinin testten geçirilmesini ve saptanan olgular için gereğinin (temaslı izlemi/izolasyon/tedavi) yapılmasının en iyi strateji olduğunu belirlemiş durumda. Ancak, kimi ülkeler ve toplumlar konuyu henüz tüm ciddiyetiyle kavrayabilmiş değil gibi görünmekteler. Bu bağlamda önemli bilim dergilerinden Nature’ın yayınladığı bir Editöryal dikkat çekiciydi: ABD ve İngiltere de dâhil olmak üzere kimi ülkelerde karar vericilerin izleyecekleri stratejiye gizlilik içinde karar verdikleri belirtiliyor ve gizliliğe son verilmesi çağrısı yapılıyordu; bilimsel danışmanlar, önerdikleri stratejinin kanıtlarını açık biçimde ortaya koymalıydılar. Diğer taraftan bu salgının birçok ekonomik, sosyal ve siyasal sonucu olabileceği öngörülüyor ve bu konularda da tartışmalar sürüyor. Dolayısıyla bu salgın yaşamın her alanında gündemi belirliyor ve yoğun bir tartışma ortamının ortasında birçok bilimsel bilgi akışı da sürüyor. Böyle bir ortamda asıl etken (coronavirus) hakkındaki bilgilerimizi hatırlamakta ve bu etkenin özelliklerinden kalkarak neler öngörülebileceğini gözden geçirmekte yarar var ve bu yazı bu gereksinimi sadeleştirilmiş bir biçimde karşılamak amacıyla kaleme alındı.
Koronaviruslar, pozitif anlamlı tek iplikli RNA (+ssRNA) viruslarıdır ve başlıca vertebralıları (kuşları/kanatlıları ve memelileri) enfekte eden bir virüs ailesini oluştururlar. Bu virusların diğer +ssRNA viruslarından farkı genomlarının büyük olmasıdır (26-32 kb). Bu büyüklük diğer +ssRNA viruslarına göre onları daha dayanıklı kılmaktadır. RNA viruslarının replikasyonları sırasında hataya eğilim (mutasyona uğrama) oranı yüksek düzeydedir. Diğer RNA viruslarına göre mutasyon hızları daha düşük olsa da koronavirusların moleküler evrimleri (nükleotit yer değiştirmeleri) benzer düzeylerdedir. Dolayısıyla koronaviruslar da mutasyon ve rekombinasyonlarla büyük bir genetik çeşitlilik göstermektedirler ve bu özellik yeni virusların ortaya çıkmasını mümkün kılmaktadır. Bu yeni virusların yeni özellikleri onların yeni konaklar tarafından seçilimlerine olanak sağlayabilmektedir, bir başka deyişle yeni zoonotik potansiyel (hayvanlarda yerleşme özelliği) kazanabilirler. Taksonomik olarak Riboviria âleminde, Nidovirales takımında, Cornidovirineae alt takımında ve Coronaviridae ailesi içinde yer alırlar. Bu aile içinde filogenetik ilişkileri ve genom yapıları temelinde dört cins tanımlanmıştır: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus ve Deltacoronavirus. Genel olarak alfa ve beta koronaviruslar sadece memelileri [insanları ve hayvanları (domuz, sığır, atlar, develer, kediler, köpekler, kemiriciler, yarasalar, tavşanlar, dağ gelincikleri, vizon, yılan ve kimi yaban hayvanları)] enfekte ederler, gamma ve delta koronaviruslar büyük oranda kuşları enfekte ediyor olsalar da kimi deniz memelilerinde ve Asya karnivorlarında da saptanmaktadırlar.
Koronavirusların hayvan kaynakları evrim tarafından seçilmişlerdir. Bu seçilim ve adaptasyon sonucunda viruslar bu (konak) hayvanlarda hastalık yapar özelliklerini kaybetmişler ya da hafif hastalıklara yol açar olmuşlardır. Virusların insan konaklara geçişi sırasında, yani tür engelini aşıp yeni bir türe/konağa (insana) adaptasyonları sırasında, yeni bir adaptasyon döngüsünün/sürecinin ürünü olarak çok daha ağır solunum yolu hastalıklarına yol açtıkları, tarih içinde epidemiler ve pandemiler oluşturdukları düşünülmektedir. Nitekim SARS-CoV ve MERS-CoV’da böyle olmuştu ve şimdi SARS-CoV-2 ile bu gerçekleşmektedir. Virus ile yeni konak arasındaki bu adaptasyon süreci gerçekte virus ile yeni konağın immün (bağışıklık) sistemi arasındaki etkileşimlere bağlıdır. Bu süreçte ne virüs ne de yeni konak herhangi bir niyete/amaca sahiptir, olan sadece iki türün birlikte evrimleşmelerinin moleküler/genetik sonuçlarıdır. Birlikte evrimleşme yıllar içerisinde virüs ve konağın birbirlerine adapte oldukları bir barış (kimi kez de karşılıklı yardımlaşma) dengesine ulaşır; ya da virüs uğradığı mutasyonlar sonucu artık o yeni konağında varlığını sürdüremez olur ve ortadan kaybolur (nitekim SARS-CoV salgını böyle sonuçlanmıştır; MERS-CoV varlığını sürdürmekte ve hastalık yapmaya devam etmektedir).
İnsanlarda enfeksiyon yapan koronaviruslar HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, severe acute respiratory syndrome (SARS)-CoV, Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV ve bu yeni salgının etkeni olan SARS-CoV-2’dir. Bunlardan HCoV-229E ve HCoV-NL63 Alphacoronavirus cinsine aitken geri kalanlar Betacoronavirus cinsi içindedirler. SARS-CoV ve COVID-19 hastalığının etkeni olan SARS-CoV-2 aynı alt cins, Sarbecovirus, içinde yer alırken, MERS-CoV farklı bir alt cins Merbecovirus içinde yer alır. Bu viruslar içinde SARS-CoV ve MERS-CoV günümüze dek ileri derecede patojen olanlardı, bunlara şimdi onlar kadar patojen olmasa da yeni salgına neden olan SARS-CoV-2 eklenmiş oldu. Diğer dört virus (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 ve HCoV-NL63) genellikle toplumdan kazanılan soğuk algınlığı tablolarına neden olmaktadır; ancak kimi kez immün yetmezlikli/baskılanmış hastalarda, bebeklerde, küçük çocuklarda ve yaşlılarda ağır solunum sistemi rahatsızlıklarına yol açabilirler. İnsanlarda enfeksiyona yol açan bu 7 koronavirus gerçekte hayvan kaynaklıdırlar (yarasalar, kemiriciler ve evcil hayvanlar). Burada hemen belirtelim ki SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2’nin yarasa kaynaklı olduğuna ilişkin güçlü kanıtlar vardır. SARS-CoV ve MERS-CoV bu yüzyılda ortaya çıkan ve insanlarda ağır solunum yetmezliği salgınlarına neden olan iki önemli virustur. SARS-CoV ilk kez 2002’de ortaya çıkmış, dünya ölçeğinde 8096 kişiyi enfekte etmiş ve bunlardan 774’ünün (%9.6) ölümüne yol açmıştır. MERS-CoV ise 2012’de ortaya çıkmış, Nisan 2012-Aralık 2019 tarihleri arasında toplamda 2499 kişiyi enfekte etmiş ve bu olguların 858’inin (% 34.4) ölümüne neden olmuştur.
Koronaviruslar, diğer viruslara benzer şekilde hücre içine girmek için hücrede var olan kimi reseptörleri kullanırlar; pek doğal hücreler viruslar gelsin ve beni ele geçirsin diye bu reseptörleri yapılandırmamışlardır ve viruslar için reseptör işlevi gören bu yapılar hücrenin kendi metabolizması için oluşmuş yapılardır. Farklı insan koronavirusları için farklı reseptörler tanımlanmıştır. Örneğin; HCoV-229E için aminopeptidaz N (bu reseptör kedi ve köpek koronavirusları için de işlevseldir); HCoV-NL63 için angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2); HCoV-OC43 için 9-O-acetylated sialic acid (9-O-Ac-Sia); HCoV-HKU1 için 9-O-Ac-Sia; SARS-CoV için ACE2; MERS-CoV için dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) ve yeni pandeminin etkeni olan SARS-CoV-2 için de ACE2 başlıca reseptör olarak tanımlanmıştır.
ACE2 renin-anjiyotensin sisteminin bir üyesidir ve bu sistemin düzenlenmesinde rol alan önemli bir proteazdır. İlk kez 2003’te ACE2’nin SARS-CoV tarafından reseptör olarak kullanıldığı bulunmuş, yakınlarda da COVID-19 etkeni SARS-CoV-2’nin de bu reseptörü kullandığı gösterilmiştir. Başlangıçta ACE2’nin sadece endotelle sınırlı olduğu sanılmışsa da sonraları kalp, böbrek ve testislerde farklı hücrelerde bulunabildiği gösterilmiştir; dahası en fazla bulunduğu dokular kalp, böbrekler ve testislerdir, akciğerler ve kalın bağırsaklarda daha düşük düzeylerde bulunurlar. ACE2 sergilenmesinin baskılanmasının SARS hastalık tablosunda ağır akciğer yetmezliğiyle sonuçlandığı gözlenmiştir. SARS-CoV-2’nin ACE2’ye ilgisi yüksektir ve bu da hızlı bulaşıcılığının nedeni olarak gösterilmektedir. Akciğerlerde ACE2 sergilenmesi yaşla artmaktadır, ancak sergilenmesinde cinsiyetler arasında bir fark gözlenmemektedir. Daha da önemlisi Asyalılarda ACE2 sergilenmesi bakımından diğer toplumlara göre bir fark saptanmamıştır ve Asyalılar bu gen bakımından herhangi özel bir genetik polimorfizm de barındırmamaktadırlar.
Hücre içine giriş türler arası atlamanın önemli bir aşamasıdır. Bütün koronaviruslar yüzeylerinde çıkıntı halinde uzayan bir yüzey glikoproteini olan S (spike) proteinini hücredeki reseptöre bağlanmak için kullanırlar. Bu protein üzerindeki reseptöre bağlanan bölge (receptor-binding domain, RBD) reseptörle etkileşime girerek bağlanmayı sağlar. Reseptöre bağlanma sonrasında ortamda bulunan bir konak proteazı (furin) S proteinini parçalar ve füzyon peptidinin açığa çıkmasını ve virüs genomunun hücre içine girmesini sağlar. Koronavirusların insanlara geçişinde S proteinini kodlayıcı genin RBD üzerindeki mutasyonların ve/veya rekombinasyonların bu yeteneği kazandırdığı bilinmektedir. SARS-CoV ve MERS-CoV’un her ikisi de kökenlerini yarasa koronaviruslarından aldığı bilinmesine rağmen, bu virusların insanlara doğrudan yarasalardan geçmediğine ilişkin veriler de vardır. MERS-CoV virusunun insana bulaşmasında tek hörgüçlü develerin aracı konak oldukları güçlü bir olasılıktır (kimi MERS olgularının deve ya da deve ürünleriyle herhangi bir ilişkisi gösterilememiştir). Develerin yaklaşık 30 yıldır MERS-CoV için bir hayvan kaynağı oldukları düşünülmektedir. Yine son 30 yılda ayrıştığı düşünülen SARS-CoV için ise Misk kedilerinin aracı olduğuna ilişkin veriler elde edilmişse de bu kanıtlanmamıştır. Öte yandan, ilk kez 2004’te tanımlanan insan koronavirusu HCoV-NL63 Kuzey Amerika ve Afrika yarasalarından izole edilen koronaviruslarla yakın dizilime sahip olduğu gösterilmiş ve bu virusun ortak atadan yaklaşık 550 yıl önce ayrıştığı ileri sürülmüştür (Koronavirusların öncül atadan >5000 yıl kadar önce ayrıştığı öngörülmektedir). Koronavirusların insanlara geçişindeki aracı hayvanlar arasında, aynen influenza virusları için oynadıkları karışım kabı rolüne benzer bir rol oynayabileceği düşünülerek, domuzlar da potansiyel bir ara konak olarak ileri sürülmektedir; dolayısıyla 2005’lerden bu yana saptanmış olan yeni koronavirusların ortaya çıkabileceği gerçeği geleceğe ilişkin beklentilerden biriydi ve bu gerçek her zaman gündemimizde olacaktır. SARS-CoV-2 için de farklı ara konaklardan (pangolin, kaplumbağa, misk kedisi ve yılan) kuşkulanılmaktadır. Pangolinlerden elde edilen SARS-CoV benzeri virusların RBD’si ile SARS-CoV-2’nin RBD dizilimi birbirine çok benzerdir. Ancak evrimsel analizler SARS-CoV-2’nin Nalburunlu yarasalardan (Rhinolophus affinis) elde edilmiş koronavirus izolat RaTG13 ile %96.2 nükleotit homolojisi gösterdiğine işaret etmektedir. Dolayısıyla SARS-CoV-2’nin birincil kaynağının yarasalar olduğuna ilişkin güçlü veriler olsa da COVID-19 salgınına yol açan virüs topluluğunun doğrudan bu yarasa SARS-CoV benzeri virus suşlarından mı yoksa pangolin gibi bir konağa adapte olduktan sonra mı insanlara geçtiğine ilişkin henüz kesin bir veri yoktur.
Yarasaların birçok koronavirus için primer konak olduğu bilinmektedir; ancak virusun hangi ara konak veya konaklar ile insanlara geçtiği henüz tam olarak bilinmemektedir. Bir başka bilinmeyen de koronavirusların yarasalardan doğrudan insanlara bulaşıp bulaşamayacağı konusudur. Diğer taraftan yarasa immün sistemi ile koronaviruslar arasındaki etkileşimler hakkındaki çalışmalar sınırlıdır. Evrimsel etkileşim içinde bir konağın savunma sistemleri virusa karşı koymakta, virus ise adaptasyon ve seçilim yoluyla geliştirdiği mekanizmalarla immün sistemle baş etmeye çalışmaktadır. Virus konak savunma sistemiyle baş edici özellik kazanmışsa replikasyonu artar ve konaktaki replikasyon yerine göre konak dışına çıkartılır (solunum sistemiyse solunum çıkartılarıyla, böbreklerse idrarla, bağırsaklarsa dışkıyla). Doğal immün sistem açısından yarasa hücrelerinde interferon ve interferonla uyarılan genlerin düzeylerinin her zaman yüksek olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla yarasa hücreleri virusları kontrol altına almak için daima hazırdır denilebilir. Yine, yarasalar enfeksiyon sonucu oluşabilecek inflamasyonu kipleyecek (modüle edecek) ve kontrol altında tutabilecek mekanizmalar geliştirmişlerdir. Bu son mekanizmanın onların uçuşu üzerine inflamasyonun zararlı etkilerini bastırmak üzere evrildiği düşünülmektedir. Yapılan araştırmalar, yarasaların çok miktarda virüs barındırdığını ve bu virusların ikisi (kuduz ve Tacaribe virusları) dışında yarasalarda hastalığa neden olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla insanlarda hastalık yapan birçok virus grubunun (koronaviruslar, henipaviruslar, filoviruslar) yarasalarda kolaylıkla barınabildiği görülmektedir. Pek doğal burada değinilen ve başka immün mekanizmalarla denetim altına alınmış süregiden virüs varlığı aynı zamanda virüs üzerinde de evrimsel bir baskı oluşturmakta ve bu da yeni virusların (viral varyantların) türemesine yol açmaktadır.
Sık gündeme getirilen konulardan biri SARS-CoV-2’nin bir laboratuar suşu olup olmadığıdır. Gerçekten de dünyada birçok laboratuarda SARS-CoV benzeri viruslarla yıllardan beri hücre kültürü pasaj çalışmaları yapılmakta ve hayvan modelleri oluşturulmaktadır. Hücre kültürlerinde pasajlar sırasında RBD bölgesinde kimi mutasyonlar oluşmaktadır. SARS-Cov-2 RBD’sindeki polibazik parçalanma alanı ile O-bağlı glikanların virüs tarafından kazanılmasının ancak uzun süren pasajlardan sonra mümkün olabilmesi, ancak önceden elimizde ileri derecede genetik benzerliği olan bir öncül virusun varlığına bağlıdır. Dahası, O-bağlı glikanların hücre kültürlerinde pasajlarla kazanılması olanak dışı görülmektedir ki bu işlem immün sistemin işe karışmasını gerektirmektedir. Andersen ve ark. bu nedenle bu virusun laboratuar kaynaklı olamayacağı yargısına varmaktadırlar.
Sonuç olarak yeni ortaya çıkmış SARS-CoV-2 pandemisi, bu virüs için herhangi bir bağışıklığı bulunmayan toplumları geniş ölçüde etkilemektedir. Her toplum içinde bulunduğu sosyo-ekonomik düzenin sağlayabildiği olanaklarla bu salgın için mücadele etmektedir. Tahribat toplumsal düzenlerin hangi oranda toplum sağlığına ağırlık vermesine göre, bilimin sağlayabileceği olanaklara göre ve bu salgına neden olan virusun, salgına neden olduğu dönemdeki çeşitli etkiler altında nasıl bir evrim göstereceğine göre farklılıklar gösterecektir. Böyle bir pandemide etkin bir antiviralin bulunması birinci öncelik gibi görünmektedir; aşı geliştirme hem de biyolojik olarak etkili ve toplum içinde etkin olup olmayacağının anlaşılması uzun süreler gerektirdiğinden ikincil önemdedir. Bu pandemi her zaman yeni viruslarla karşılaşabileceğimizi bize bir kez daha gösterdi. Son çeyrek yüzyılda ortaya çıkan salgınların üçte ikisinin hayvan kaynaklı viruslar olduğu ve en çok virüs barındıran hayvanlardan birinin de yarasalar olduğu (kemirgenlerden daha çok) unutulmamalıdır. Yine unutulmaması gereken mikroorganizmaların ne insan toplumlarına benzer bir hiyerarşisi ne de bir stratejisi vardır; olan biten her şey evrimsel dinamiklerle gerçekleşmektedir. Öte yandan, biyolojik olayların anlaşılması ve açıklanmasında yapılan metaforların sınırlılığına dikkat etmek gerekir; metaforlar sadece anlamayı kolaylaştırma amaçlı kullanılmalıdırlar. Son olarak, her toplumda özellikle de küçük burjuva çevrelerden büyük güçlerin kanatları altına girmek isteyen kimi aydınların böylesi dönemlerde komplo teorilerine sarılmalarıdır ki bu da meseleleri söz konusu bilimsel bağlamda derinden kavrama yetisinden yoksunluğun önemli bir işareti olarak karşımıza çıkmaktadır.
Kaynaklar
Andersen KG ve ark. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med 2020; doi: 10.1038/s41591-020-0820-9
Banerjee A ve ark. Bats and coronaviruses. Viruses 2019; 11: 41
Chen Y ve ark. Asians do not exhibit elevated expression or unique genetic polymorphisms for ACE2, the cell-entry receptor of SARS-CoV-2. Feb 25, 2020 https://www.preprints.org/manuscript/202002.0258/v2 (Erişim tarihi 23 Mart 2020)
Editorial. COVID-19: what science advisers must do now. Nature 2020; 579: 319
Fung S-Y et al. A tug-of-war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses. Emerg Microbes Infect 2020; 9: 558-570
https://coronavirus.jhu.edu/map.html (erişim tarihi: 25 Mart 2020)
Ji W et al. Cross‐species transmission of the newly identified coronavirus 2019‐nCoV. J Med Virol 2020; 92: 433–440
Subudhi S ve ark. Immune system modulation and viral persistence in bats: Understanding viral spillover. Viruses 2019; 11: 192
Wu F ve ark. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020; 579: 265-269
Zhang Y-Z, Holmes EC. A genomic perspective on the origin and emergence of SARS-CoV-2. Cell 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.035
Zhou P ve ark. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579: 270-273
Yeni yorum ekle