Apolipoproteinler, lipitleri bağlayarak taşıyan proteinlerdir. Ayrıca enzim ko-faktörleri ve hücre-yüzeyi reseptör ligandları olarak da işlev görebilirler. Vücuttaki apolipoproteinlerin düzenli fonksiyonu olmazsa, çeşitli bozukluklar ortaya çıkabilir. Örneğin, ApoE geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (AH) için riskinizi etkileyebilir. İnsanlarda üç tane ApoE geni varyantı vardır: ApoE2, ApoE3 ve ApoE4. Birçok araştırmacı ApoE4'ün neden Alzheimer riskini arttırdığını merak ediyor. Bu artmış risk için altta yatan mekanizmayı açıklamaya çalışan çok sayıda çalışma olmasına rağmen, ApoE4'ün Alzheimer başlangıcını ve ilerlemesini nasıl etkilediği henüz kanıtlanamamıştır. Helmholtz Derneği Max Delbrück Moleküler Tıp Merkezi'nden bir grup araştırma ekibi bu duruma bir açıklama bulmuş olabilir.
Çalışma “Apolipoprotein E4, sortilinin nöronal lipid metabolizması ve endokannabinoid sinyallemesinde nöroprotektif etkisini bozar”, başlığıyla Alzheimer & Dementia'da dergisinde yayımlandı.
Araştırmacılar “Apolipoprotein E’nin (apoE) beyin lipitleri için bir taşıyıcı olduğunu ve Alzheimer için önemli bir genetik risk faktörü olduğuna değindi. ApoE, apoE'ye bağlı kargo moleküllerin nöronlara alınmasına aracılık eden reseptör sortilini bağlar. ApoE3 ile görülmeyen ancak ApoE4 ile görülen beyin lipid homeostazı ve Alzheimer riski için, bu alım yolunun önemi hâlâ çözülememiştir.
Helmholtz Derneği Max Delbrück Moleküler Tıp Merkezi profesörlerinden ve çalışmanın lideri Thomas Willnow, insan lipit metabolizmasını simüle etmek için özel bir fare modeli kullandıklarını belirtti.
MEKANİZMA ÇÖZÜLDÜ
Araştırmacılar, kütle spektrometrisi kullanarak fare beyinlerinin lipit bileşimini incelediler. ApoE3 içeren farelerin beyninde lipid bileşiminin, yeterli miktarda doymamış yağ asitleri ve endokannabinoidler ile sağlıklı olduğunu buldular. E3'ün beyin hücrelerine kıyasla, E4 fareleri yeterli lipit alamamıştır. Araştırmacılar, ApoE4 farelerinde normal olarak hücre iç kısmından hücre yüzeyine sortilin getiren membran veziküllerinin nöronun içine sıkıştığını gözlemlediler. Sortilin lipit yüklü ApoE3'ü bağlar. Kargoyu nöronların içine bıraktıktan sonra, sortilin yeni ApoE'yi bağlamak için hücre yüzeyine geri döner. Bu işlem, nöronlara yeterli miktarda esansiyel yağ asidi sağlamak için kendini tekrar eder. Ancak ApoE4 söz konusu olduğunda durma noktasına gelir. Eğer sortilin ApoE4'ü bağlar ve nöronun iç kısmına taşırsa, reseptör hücrenin içinde toplanır ve bu da hücre yüzeyine geri dönmeyi engeller. Daha az yağ asidi alınır ve hücreler savunmasız ve iltihaplı hale gelir. Sonuç olarak, yaşlanma süreci ortaya çıktıkça hücre ölümüne karşı hassaslaşırlar ve Alzheimer gelişme riskini arttırırlar.
Bu bulgular Alzheimer’ı tedavi etmek için yeni bir stratejinin temelini oluşturabilir. ApoE4'ün neden Alzheimer hastalığını arttırdığını anlamak, ApoE4'e yönelik etkili Alzheimer tedavi yaklaşımlarının yolunu açabilir.
KAYNAK: ŞEHİME G. TEMEL